近期，中国科学院昆明动物研究所姚永刚团队解析了阿尔茨海默病遗传风险基因座11p11.2区域多基因的表达协同，充分展现了阿尔茨海默病单个基因座内多个基因协同致病的复杂遗传机制。

阿尔茨海默病是一种常见的中枢神经系统退行性疾病，以进行性认知功能下降为主要特征，起病隐匿，早期往往难以识别。除少数家族型早发性阿尔茨海默病患者的遗传病因比较明确外，绝大多数患者都属于散发性，发病机制复杂，病因不明，这也是阿尔茨海默病药物研发进展缓慢的重要原因之一。

姚永刚团队通过整合阿尔茨海默病相关大规模全基因组关联分析、脑组织和神经细胞的组蛋白修饰、染色质开放状态、转录因子结合等多组学数据，对阿尔茨海默病的经典风险基因座11p11.2进行了深入的功能基因组注释，鉴定到位于调控性功能元件且影响基因表达的潜在功能变异，并找到可能受这些功能变异调控且与阿尔茨海默病发生发展相关的6个效应基因。

那么，这些基因之间如何发挥作用并协同致病？针对这个科学问题，团队集中研究了11p11.2基因座中三个效应基因MTCH2、NDUFS3与PSMC3的协同关系及其影响阿尔茨海默病发生发展的机制。

研究发现，这些基因在阿尔茨海默病患者、APP/PS1转基因小鼠模型的脑组织中，表达同时出现下调；通过细胞模型上的单基因敲低和多基因同时敲低实验，发现这三个效应基因敲低后，细胞的基因转录谱与富集的信号通路出现变化，但都显示出与线粒体复合物Ⅰ功能密切相关，且在凋亡信号通路中表现出协同作用。团队进行了进一步的细胞实验，验证了多基因协同调控线粒体功能与caspase-7介导的细胞凋亡，进而影响阿尔茨海默病的病理特征。

该研究从功能实验的角度，解答了阿尔茨海默病风险基因座11p11.2中多基因协同致病的机理，为理解阿尔茨海默病复杂的遗传网络调控也提供了新范式。该研究中发现靶向caspase-7介导的凋亡通路，能够改善小鼠模型的症状，有望成为阿尔茨海默病干预的潜在策略，也为开发针对多基因网络的联合治疗奠定了理论依据。

（中国日报云南记者站 记者 李映青）

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